2 1.5.2015 דו"ח מספר 2: ביוכימיה של התא – מורחב קלונידין כאגוניסט מיטבי לרצפטור ה α2 אדרנרגי לצורך טיפול בADHD תקציר הפרעת קשב וריכוז או בשמה המוכר ADHD (Attention deficit hyperactivity disorder) הינה הפרעה התפתחותית נוירולוגית שכיחה הקיימת בכ 5%-10% מכלל ילדי בית הספר בגילאי 12 שנים. ילדים עם ADHD חווים הפרעות בריכוז וקשב, אימפולסיביות ולעיתים פעילות יתר (היפראקטיביות). בחלק מהילדים מופיעה גם בעיית התנהגות. כיום קיימות מספר תרופות מעוררות עיקריות בשימוש, כאשר ריטלין היא הנפוצה ביותר.
תופעות לוואי בנטילת ריטלין כוללות ירידה בתאבון ונדודי שינה בתחילת הטיפול, כאבי ראש וכאבי בטן, עצבנות ואפאטיות, דכדוך בשלבים מאוחרים בטיפול ועוד. מחקרים קודמים הראו כי אגוניסטים של רצפטור הα2 אדרנרגי, כגון קלונידין, גורמים לשיפור בתגובה הטיפולית בADHD, אך פועלים במנגנונים שונים. מאחר ולתרופות המעוררות תופעות לוואי רבות וחמורות, מחקר זה שם דגש לחקר האגוניסטים של הרצפטור הα2 אדרנרגי.  בעזרת מבחני קישור בין קלונידין מסומן רדיואקטיבית לרצפטור ה α2אדרנרגי מצאנו כי קבוע הדיסוסיאציה של ליגנד זה הוא 0.78nM וכי כמות הרצפטורים ה α2אדרנרגיים במוח בקר היא55.56
mg/fmol.
בנוסף, שמנו לנו למטרה לבדוק קבועי דיסוטיאציה של ליגנדים נוספים של הרצפטור בעזרת ניסויי הדחה של הקלונידין המסומן. וזאת על מנת למצוא את הליגנד בעל האפיניות הגבוהה ביותר, כך שתידרש הכמות הקטנה ביותר ממנו על מנת להדיח 50% מהקלונידין הקשור לרצפטור (ממצב התחלתי מסויים). מצאנו כי אכן קלונידין הוא האגוניסט בעל האפיניות הגבוהה ביותר לרצפטור וכי קבוע הדיסוציאציה שלו הינו 0.02
µM.
קבוע זה קטן בסדר גודל אחד מקבוע הדיסוציאציה של האגוניסטים האנדוגניים, אפינפרין ונוראפינפרין. כלומר, מבין שבעת הליגנדים שנבדקו, קלונדין הוא אכן הליגנד היעיל ביותר לטיפול בADHD.
הקדמה ADHD (Attention deficit hyperactivity disorder) הינה הפרעה נוירולוגית התפתחותית נפוצה ממנה סובלים 8.7 אחוז מהילדים1
ו 4.4 אחוז מהמבוגרים2
בארה"ב. תסמיניה הבולטים של ההפרעה כוללים קשיי קשב ריכוז, היפראקטיביות ואימפולסיביות‏3.
היא כוללת בתוכה ליקויים כרוניים המשפיעים על הפרט הסובל ממנה, על משפחתו ועל החברה כולה בצורה של עלויות טיפול4, כשלונות אקדמיים5, איבוד ימי עבודה6
ועוד.
בעבר היה נהוג להשתמש בתרופות פסיכואקטיביות ממריצות המבוססות על אמפטמינים לטיפול בהפרעה. למרות שבספרות תרופות אלה נחשבות כיעילות מאוד ובטוחות לשימוש הם אינן מתאימות או מומלצות לנתח גדול מהמטופלים. עקב תופעות לוואי כמו נדודי שינה, חוסר תיאבון ועיכוב בגדילה, רופאים והורים רבים מסוייגים משימוש בהן7.
לאור זאת, הערכה ופיתוח של טיפולים אחרים להפרעה זו הכרחיים.
אלטרנטיבה אחת של קבוצת תרופות בה משתמשים למעלה מ
5 שנה בטיפול בADHD היא אגוניסטים של הרצפטור הα2 אדרנרגי. תרופות אלה מאקטבות אוטורצפטורים פרה-סינפטיים שמורידים את הטון האדרנרגי8.
התרופות פועלות באיזור ה prefrontal cortex וכתוצאה מכך משפיעות על ההכרה, הקוגניציה (בתחומים של חוסר קשב וזיכרון עבודה) והתנהגות (כגון התנהגות אימפולסיבית)9.
המנגנון המדוייק בו הן עובדות בטיפול בADHD אינו ברור אבל ככל הנראה מערב בתוכו תיווך של הנוירוטרנסמיטורים דופאמין ונוראדרנלין10.
הרצפטורים האדרנרגיים הינם GPCRs המופעלים באמצעות קטכולאמינים, בעיקר נוראפינפרין (נוראדרנלין) ואפיניפרין (אדרנלין) שהינם הליגנדים האנדוגניים11.
תאים רבים בגוף מכילים רצפטורים אלו בממברנת הפלסמה שלהם, כאשר קשירה של קטכולאמין לרצפטור בדרך כלל מביאה לגירוי של מערכת העצבים הסימפטטית12-